Hintergrund
Tau-Pathologie und Amyloid-β-Pathologie koexistieren bei Alzheimer, aber Tau korreliert näher mit klinischen Symptomen. Die Tau-Kaskade: Aβ-Aggregation → Kinase-Aktivierung (GSK3β, CDK5) → Tau-Hyperphosphorylierung → Mikrotubuli-Destabilisierung → axonaler Transport-Kollaps → Synapsen-Verlust → Neurodegeneration.
Tau ist zudem das Substrat für eine eigene Klasse von Erkrankungen (primäre Tauopathien) die ohne Amyloid-Pathologie auftreten.
Tau-Isoformen: 3R vs. 4R
Tau hat 3 oder 4 Mikrotubuli-Bindungswiederholungen (Repeat-Domänen R1-R4):
- 3R-Tau: 3 Repeats; dominant bei Pick-Körper-FTD (Pick's Disease)
- 4R-Tau: 4 Repeats; dominant bei PSP, CBD, AGD (Argyrophilic Grain Disease)
- 3R+4R-Tau: Gleichmäßig; Alzheimer-NFTs
Tau-Phosphorylierungs-Epitope als Biomarker
- p-tau 181: Standard-Alzheimer-Biomarker im Liquor und Blut
- p-tau 217: Sehr spezifisch für Alzheimer-Pathologie (auch im Blut messbar)
- p-tau 231: Früher Marker der Tau-Phosphorylierung
Plasma p-tau 217 revolutioniert Alzheimer-Diagnose: sensitivity/specificity >90% für Aβ-Plaque-Nachweis ohne Liquorpunktion.
Therapeutische Anti-Tau-Strategien
- Tau-Aggregationshemmung: LMTM (Methylenblau-Derivat) hemmt PHF-Bildung – Phase-III-Ergebnisse widersprüchlich
- Anti-Tau-Antikörper: Semorinemab (N-terminal), Gosuranemab, JNJ-63733657 – Phase II/III
- Tau-Acetylierung-Hemmung: Salsalat (HDAC6-Hemmer) – Phase II für PSP
- ASO (Antisense-Oligonucleotide): BIIB080 (Tau-ASO) – Phase II für AD
Einschränkungen
Keine zugelassene Tau-gerichtete Therapie. Anti-Tau-Antikörper Phase II-Studien bisher enttäuschend. Tau-Pathologie möglicherweise schwerer angreifbar als Aβ (intrazelluläre Pathologie vs. extrazelluläre Plaques). LMTM-Studien kontrovers.