Hintergrund
Die Entdeckung von Nocistatin 1998 war überraschend: Es entsteht aus demselben Proprotein wie Nociceptin (pro-nozizeptiv), hat aber gegenteilige Wirkungen. Ein Gen – ein Proprotein – zwei gegenteilige Neuropeptide. Ähnliches Prinzip wie bei Glucagon/Mini-Glucagon oder POMC/MSH/β-Endorphin.
Das Vorhandensein zweier antagonistischer Peptide aus demselben Proprotein deutet auf eine ausgeklügelte auto-regulatorische Balance hin.
Prepronociceptin-Proprotein: Drei Fragmente
Prepronociceptin (176 AA, Mensch)
→ Signalpeptid (N-terminal, abgespalten)
→ Nocistatin (Mitte des Proproteins): anti-nozizeptiv
→ Nociceptin/OFQ: NOP-Agonist, pro-nozizeptiv (niedrige Dosis spinal)
Die Prozessierungsreihenfolge und das Verhältnis der entstehenden Peptide könnten das lokale Schmerzgleichgewicht mitbestimmen.
Nicht-NOP-Rezeptor-Mechanismus
Nocistatin bindet nicht an NOP (ORL1-Rezeptor, Nociceptin-Rezeptor). Es blockiert dennoch Nociceptin-Effekte → ein eigenständiger Nocistatin-Rezeptor wurde postuliert, ist aber noch nicht kloniert oder eindeutig identifiziert. Dies ist eine wichtige offene Frage der Nocistatin-Biologie.
Juckreiz und Nocistatin
Intrathecales Nocistatin hemmt Substanz-P-induzierten Juckreiz (Kratzen-Verhalten bei Mäusen) stärker als Schmerz → mögliche anti-pruritische Komponente. Juckreiz-Therapie ist ein klinisch schlecht adressiertes Problem (chronischer Pruritus).
Einschränkungen
Nur in Tiermodellen (intraspinal/i.c.v. appliziert). Unbekannter Rezeptor limitiert mechanistisches Verständnis und Therapeutika-Design. Klinische Entwicklung stark begrenzt. Interessantes Konzept, aber orphaned in der Schmerz-Pharmakologie-Pipeline.