Hintergrund
Das Komplementsystem ist ein 50-Protein-Kaskadensystem, das Teil der angeborenen Immunabwehr ist. C5a ist sein mächtigstes bioaktives Fragment – ein echtes Peptid mit hormonähnlicher Wirkweise.
Die Entwicklung von Avacopan (direkte C5aR1-Blockade) und Eculizumab (Anti-C5) zeigt, wie tiefes Wissen über Peptid-Receptor-Interaktionen zu zugelassenen Medikamenten führt.
Komplementaktivierung → C5a
Klassischer Weg: Antigen-Antikörper → C1 → C4b2a (C3-Konvertase) → C3 → C4b2a3b (C5-Konvertase) → C5a + C5b
Alternativer Weg: Oberflächen-C3b → Faktor B, D → C3bBb3b (C5-Konvertase)
Lektin-Weg: MBL → MASP-2 → C3/C5-Spaltung
→ C5a (~10 kDa) + C5b (bildet Membrane Attack Complex mit C6-9)
C5a-Pathologie: Überschießende Aktivierung
C5a kann lebensrettend (bei Bakterieninfektion: Neutrophilen-Rekrutierung) oder lebensbedrohlich sein (bei Autoimmun/Sepsis):
- ANCA-Vaskulitis: Anti-MPO/PR3-Antikörper → neutrophile Aktivierung → C5a-überverstärkt → Gefäßentzündung
- Sepsis: Überschießende C5a-Produktion → Neutrophilen-Apoptose↑ → Immunparalyse (paradox)
- COVID-19: C5a erhöht in schweren Fällen → Endothel-Entzündung, Hyperkoagulation
Avacopan (Tavneos®): Mechanismus
Oraler C5aR1-Antagonist → blockt C5a-induzierte Neutrophilen-Aktivierung → reduziert vaskuläre Inflammation bei ANCA-Vaskulitis. ADVOCATE-Studie: Avacopan nicht-unterlegen vs. Prednisolon in Remissionsinduktion + überlegener Remissionserhalt. Kortikosteroid-sparend.
Eculizumab vs. Avacopan
| Eculizumab | Avacopan | |
|---|---|---|
| Target | C5 (kein C5a + kein MAC) | C5aR1 |
| Route | i.v. | Oral |
| Indikation | PNH, aHUS, gMG, NMOSD | ANCA-Vaskulitis |
| MAC blockiert | Ja | Nein |
Einschränkungen
C5a-Blockade: Risiko für encapsulierten Infektionen (Meningokokken, Pneumokokken) → Impfung obligat bei Avacopan/Eculizumab. C5a selbst: kein Therapeutikum.