Hintergrund
CART wurde durch Zufall beim Studium von Suchtmechanismen entdeckt und entpuppte sich als eines der stärksten anorexigenen Peptide im Gehirn. Die Namensherkunft (Kokain/Amphetamin-reguliert) ist irreführend – CART ist ein physiologisch essentielles Neuropeptid der Hunger/Sättigungs-Regulation.
Der Zusammenhang zwischen Stimulanzien und Appetitverlust (bekannte Wirkung von Amphetaminen) wird teilweise durch CART-Hochregulation erklärt.
Wirkmechanismus
- Hypothalamische Achse: CART im Nucleus arcuatus hemmt die Nahrungsaufnahme → kolokaliert mit POMC (anorexigen) und hemmt NPY/AgRP (orexigen)
- Leptin-Signaling: Leptin → CART-Expression↑ → Anorexigene Wirkung; bei Leptin-Resistenz (Fettleibigkeit): CART-Response vermindert
- Mesolimbisches System: CART im VTA und Nucleus accumbens → Belohnungsmodulation → Sucht-Verhalten
- Schmerzmodulation: CART im dorsalen Horn des Rückenmarks → prononzierend bei akutem Schmerz, analgetisch bei chronischem (kontextabhängig)
- TRH-Regulation: CART moduliert Thyreotropin-Releasing-Hormon im PVN → Schilddrüsen-Achse
CART und Obesity
Bei übergewichtigen Menschen und Mäusen sind CART-Spiegel erniedrigt oder die Leptin-induzierte CART-Hochregulation gestört. CART-Mutationen wurden in seltenen Fällen mit morbider Adipositas assoziiert.
Suchtforschung
CART im Nucleus accumbens interagiert mit dem Dopamin-Belohnungssystem. CART hemmt Dopamin-D1-Rezeptor-assoziiertes cAMP → könnte Anti-Sucht-Potential haben. In Tiermodellen: CART-i.c.v. reduziert Kokain-Selbstverabreichung.
Einschränkungen
Kein CART-Rezeptor eindeutig identifiziert – was therapeutische Entwicklung erheblich erschwert. Zentralnervöse Peptide ohne bekannten Rezeptor sind nahezu undruggable. BBB-Penetration für systemische Gabe unklar. Bleibt wichtiges Forschungswerkzeug.