Hintergrund
Die Amyloid-Kaskaden-Hypothese hat die Alzheimer-Forschung über 30 Jahre dominiert und zahllose klinische Studien inspiriert – von denen die meisten scheiterten. Doch mit Lecanemab (2023) und Donanemab (2024) wurde erstmals klinischer Nachweis erbracht, dass Aβ-Clearing den Krankheitsverlauf tatsächlich verlangsamt – wenn auch moderat.
Diese Zulassungen sind historisch – die erste krankheitsmodifizierende Alzheimer-Therapie nach jahrzehntelangen Misserfolgen.
Aβ-Prozessierung
APP (770 AA)
│ α-Sekretase → sAPPα (nicht-amyloidogen)
│ β-Sekretase (BACE1) → β-CTF/C99
│ │ γ-Sekretase (PS1/PS2)
│ └──→ Aβ40/Aβ42 + AICD
Familiäre Alzheimer-Mutationen in APP, PSEN1, PSEN2 → mehr Aβ42-Produktion → frühe Erkrankung.
Anti-Aβ-Antikörper
Lecanemab: Bindet Proto-Fibrillen von Aβ (lösliche aggregierte Formen), hochselektiv → Plaque-Clearing. CLARITY AD (Phase III): 27% Verlangsamung auf CDR-SB-Skala. ARIA (amyloid-related imaging abnormalities) 21% Häufigkeit → Monitoring erforderlich.
Donanemab: Bindet pyroglutamat-modifiziertes Aβ (Aβ[N3pE]-42) → Plaque-Clearing. TRAILBLAZER-ALZ 2: 35% Verlangsamung. Bei niedriger Tau-Last: 60% Verlangsamung!
Peptid-basierte Aggregations-Hemmer
Neben Antikörpern gibt es Peptid-Ansätze:
- Scyllo-Inositol: Kleines Molekül, Phase II für MCI
- Tramiprosate: Aminosäure-Derivat, Phase III (SEASON-Studie)
- KLVFF-basierte Peptide: Kurze Peptide die Aβ-Kernsequenz (17-21 KLVFF) erkennen und Fibrillenbildung stören
- D-trpzip2: D-Peptid-Aggregations-Hemmer
Einschränkungen
Lecanemab/Donanemab: Nur 27–35% Verlangsamung (nicht Stopp). ARIA-Risiko. Extrem teuer ($26.000–$32.000/Jahr). Nur für frühe Stadien. Für viele Patienten zu spät diagnostiziert. Tau-Pathologie unbehandelt.