Hintergrund
α-Synuclein ist das Paradebeispiel eines amyloidogenen Proteins bei neurodegenerativen Erkrankungen – analog zu Amyloid-β bei Alzheimer. Die Entdeckung 1997, dass α-Synuclein die Hauptkomponente von Lewy-Körpern ist (Spillantini et al., Nature), definierte Parkinson neu als "Synucleinopathie".
Seitdem ist α-Synuclein das intensivst erforschte Target für krankheitsmodifizierende Parkinson-Therapie.
α-Synuclein Aggregations-Kaskade
Monomer → Oligomere (toxisch!) → Proto-Fibrillen → Fibrillen
↑
[Haupttoxin – Membranschaden, mitochondriale Dysfunktion]
Fibrillen → Lewy-Körper (Inklusions-Körper in Dopamin-Neuronen der Substantia nigra)
Prion-ähnliche Ausbreitung: Aggregierte α-Synuclein-Fibrillen "seeden" Aggregation in benachbarten Zellen → Braak-Staging erklärt die topographische Progression der Parkinson-Pathologie.
Peptid-basierte Aggregations-Hemmung
Konzept: Peptide, die die NAC-Domäne (61-95) abdecken und Fibrillenbildung unterbrechen:
- β-Synuclein (140 AA, eng verwandt, nicht aggregierend): β-Synuclein-Fragmente hemmen α-Syn-Aggregation
- D-Peptide: D-Aminosäure-reiche Peptide die spiegelbildliche Bindung an α-Synuclein erlauben ohne selbst zu aggregieren (DAEFRHD-mirror peptide)
- Cyklische Peptide: Stabile cyclische Strukturen die NAC-Domäne blockieren
Immuntherapie: Antikörper gegen α-Synuclein
- Prasinezumab (PRX002/RG7935): Anti-aggregierten α-Synuclein mAb. Phase II PASADENA-Studie: primärer Endpunkt verfehlt, aber Biomarker-Signale positiv. Phase IIb läuft.
- Cinpanemab (BIIB054): Anti-fibrilläres α-Synuclein mAb. Phase II verfehlt primären Endpunkt (2021).
- Impfstoff-Ansätze: PD01A (α-Syn-Peptid-Vakzin) in Phase I.
Einschränkungen
Keine zugelassene α-Synuclein-gerichtete Therapie. Phase-II-Antikörper haben Endpunkte verfehlt. Ob Aggregations-Hemmung klinisch bedeutsam ist, bleibt ungeklärt. Oligomere (nicht Fibrillen) möglicherweise die tatsächlich toxische Spezies → andere Targets gesucht.