Hintergrund
Substanz P ist eines der am längsten bekannten Neuropeptide – 1931 entdeckt, 1971 in seiner Sequenz charakterisiert. Es hat jahrzehntelang das Verständnis von Peptid-vermittelter Schmerzübertragung dominiert.
Die Tachykinin-Familie (SP, NKA/Substanz K, NKB) ist strukturell verwandt (C-terminales FXGLM-NH2-Motiv) und bindet NK1R (SP), NK2R (NKA) und NK3R (NKB) mit unterschiedlichen Präferenzen.
SP und Schmerz: Die Gate-Control-Ebene
SP im spinalen Hinterhorn ist ein zentraler Modulator der Schmerzübertragung:
- C-Faser-Aktivierung → SP-Freisetzung ins Hinterhorn
- SP → NK1R auf dorsalen Horn-Neuronen → langsame EPSP-Komponente
- Gleichzeitig: Glutamat → AMPA/NMDA → schnelle Komponente
- SP potenziert NMDA-Rezeptor-Aktivierung → Schmerz-Sensibilisierung (Wind-up)
Dieses Wind-up durch SP erklärt die Chronifizierung von Schmerz.
NK1R-Antagonisten: CINV-Erfolg, Schmerz-Enttäuschung
Erfolg: Aprepitant (2003 zugelassen) → sehr effektiv gegen cisplatin-induziertes Spätbrechen (NK1R-Antagonismus im Brechzentrum)
Enttäuschung: NK1R-Antagonisten für Schmerz (analgetisch) enttäuschten in klinischen Studien – SP-Blockade im Rückenmark allein reicht nicht für klinische Analgesie. Komplexes Schmerznetzwerk.
Depression: NK1R-Antagonisten (MK-869/Aprepitant) zeigten anfängliche positive Depression-Studien (Merck), scheiterten aber in Phase III. Offene Frage.
SP und Neuroinflammation
SP → Mastzellen → Degranulation → Histamin, Serotonin, TNF-α → neurogene Entzündung → Relevant für: Neuroderatitis, Psoriasis, Migräne (trigeminale SP-Freisetzung), CRPS
Einschränkungen
SP-Pharmakologie komplex: NK1R, NK2R, NK3R mit Überlappungen. NK1R-Antagonisten für Schmerz klinisch enttäuschend. Für CINV sehr wirksam. SP direkt therapeutisch nicht nutzbar (Kurzlebigkeit, breite Wirkungen).