Hintergrund
Ghrelin wurde 1999 von Masayasu Kojima und der Gruppe um Kenji Kangawa in Japan entdeckt – als endogener Ligand des bereits bekannten GHS-Rezeptors (Growth Hormone Secretagogue Receptor, GHS-R1a), der bis dahin ohne bekannten natürlichen Liganden war. Die Entdeckung revolutionierte das Verständnis der Hunger- und Energieregulation und erklärte, warum alle synthetischen GHRPs (GHRP-2, GHRP-6, Ipamorelin, MK-677) an diesem Rezeptor wirken.
Biochemische Besonderheit: Die Oktanoylierung
Ghrelin ist eines von sehr wenigen Peptiden mit einer postranslationalen Oktanoylierung (n-Octanoylierung) an Serin3. Das Enzym GOAT (Ghrelin O-Acyltransferase) ist für diese Modifikation verantwortlich. Nur das acylierte Ghrelin bindet mit hoher Affinität an GHS-R1a und ist damit für GH-Stimulation und Appetit-Effekte verantwortlich. Desacyl-Ghrelin (die häufigere Plasmaform) hat eigene biologische Aktivitäten, aber keinen GH-Effekt.
Physiologische Funktion
- Hungersignal: Ghrelin-Spiegel steigen präprandial (vor den Mahlzeiten) an und fallen postprandial ab – es ist das Signal für Hunger
- GH-Puls: Stimuliert GH-Ausschüttung aus der Hypophyse (synergistisch mit GHRH)
- Schlaf: Ghrelin-Spiegel steigen bei Schlafentzug an – ein Mechanismus, der den Zusammenhang zwischen Schlafmangel und Übergewicht erklärt
- Gastrale Motilität: Fördert Magenentleerung und GI-Motilität
Ghrelin-Antagonisten als Antiadipositasansatz
Der spiegelbildliche Ansatz zu GH-Secretagogues: Ghrelin-Antagonisten oder GOAT-Inhibitoren (zur Reduktion von acyliertem Ghrelin) könnten die Appetitkontrolle verbessern. Dieser Forschungsansatz ist präklinisch aktiv, aber klinisch noch nicht zur Marktreife gebracht.
Therapeutische Anwendungsforschung
Ghrelin-Analoga werden auf folgende Indikationen untersucht:
- Kachexie bei Krebs oder Herzinsuffizienz: Ghrelin-Gabe zur Verbesserung von Appetit und Muskelmasse (klinische Phase-II-Studien)
- Gastroparese: Ghrelin-Agonisten zur Verbesserung der Magenentleerung
- Post-Bariatrie: Ghrelin-Spiegel fallen nach Magenbypass stark ab – Mechanismus des Gewichtsverlusts
Rechtlicher Status (Deutschland)
Endogenes Hormon – kein Medikament. Synthetische Ghrelin-Analoga (GHRPs, MK-677) sind Research Chemicals.
Einordnung
Ghrelin ist ein fundamentales Stoffwechselhormon, dessen Entdeckung neue Erkenntnisse über Hunger, Schlaf und GH-Regulation brachte. Für das Verständnis der gesamten GHRP-Peptidklasse ist das Ghrelin-System essenziell – alle GH-Secretagogues (GHRP-2, GHRP-6, Ipamorelin, Hexarelin, MK-677) wirken über den Ghrelin-Rezeptor.