Hintergrund
Die Entdeckung von Plectasin 2005 war ein Meilenstein: Erstmals wurde ein Defensin-ähnliches Peptid aus einem Pilz (nicht aus Tier oder Pflanze) isoliert. Noch bedeutsamer: Der Wirkmechanismus unterschied sich fundamental von allen bekannten Defensinen.
Die Aufklärung des Lipid-II-Bindungsmechanismus 2010 (Science, Schneider et al.) vertiefte das Bild und erklärte die hohe Selektivität gegen Gram-positive bei geringer Resistenzentwicklung.
Defensin-Faltung, aber nicht-Defensin-Wirkung
CSαβ-Motif (Cystein-stabilisiertes α/β):
- Klassische Defensin-Architektur (3 Disulfid-Brücken, β-Faltblatt + α-Helix)
- Wie β-Defensine kompakt und proteaseresistent
- Aber: Kein Porenbildungsmechanismus → keine unselektive Membranstörung
Plectasin → Lipid II (N-acetylmuramyl-Pentapeptid-PP-C55)
→ Komplex → Peptidoglykan-Synthase kann Lipid II nicht erkennen
→ Zellwandsynthese gestoppt → Gram-positive Bakteriolyse
Vergleich: Plectasin vs. Vancomycin
Beide hemmen Peptidoglykan durch Lipid-II-Bindung, aber:
- Vancomycin bindet das D-Ala-D-Ala-Ende des Lipid-II-Peptids
- Plectasin bindet die Pyrophosphat-GlcNAc-MurNAc-Region (anders!)
- Keine Kreuzresistenz zwischen Plectasin und Vancomycin (unterschiedliche Bindungsstellen)
- VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken = D-Lac statt D-Ala): sensitiv gegen Plectasin
NZ2114: Klinisches Analogon
NZ2114 (1 Aminosäure-Substitution von Plectasin):
- Verbessertes Pharmakokinetik-Profil
- Breiteres Spektrum (einige Staphylokokken-Stämme besser)
- Wirksam in Maus-Pneumonimodell (Pneumokokken, S. aureus)
- Phase I: gut verträglich
Einschränkungen
Nur Gram-positive. Klinische Entwicklung noch früh. Komplexe Produktion (Hefeexpression notwendig). Systemische Toxizität bei hohen Konzentrationen (Hämolyse bei nicht-optimierten Varianten).