Hintergrund
NPY wurde 1982 von Tatemoto und Mutt aus Schweinehirn isoliert. Der Name leitet sich aus dem Griechischen für Tyrosin (Y) ab: Beide Enden des Peptids tragen Tyrosin-Reste. NPY gehört zu den am häufigsten vorkommenden Neuropeptiden im Säugetiergehirn.
Die Entdeckung, dass i.c.v. NPY die Nahrungsaufnahme dramatisch steigert (Clark et al., 1984), war ein Wendepunkt in der Appetitforschung.
AgRP/NPY-Neuronen: Der Hunger-Schalter
Nucleus arcuatus (ARC) enthält zwei antagonistische Neuronenpopulationen:
- AgRP/NPY-Neurone (orexigen): Aktiviert bei Hunger (Leptin↓, Ghrelin↑) → NPY + AgRP → Nahrungsaufnahme↑
- POMC/CART-Neurone (anorexigen): Aktiviert bei Sättigung (Leptin↑) → α-MSH + CART → Nahrungsaufnahme↓
AgRP ist ein endogener MCR-Antagonist (blockiert α-MSH-Wirkung). NPY aktiviert Y-Rezeptoren direkt. Synergismus dieser beiden Strategien macht AgRP/NPY-Neuronen zum potentesten Hunger-Signal.
Y-Rezeptor-Familie: Fünf Subtypen
| Rezeptor | Agonisten | Hauptfunktion |
|---|---|---|
| Y1R | NPY, PYY | Vasokonstriktion, Nahrungsaufnahme |
| Y2R | PYY3-36, NPY3-36 | Sättigung, präsynaptische Hemmung |
| Y4R | PP (pankreatisch) | Sättigung, GI |
| Y5R | NPY, PYY | Nahrungsaufnahme |
| Y6R | PP | (beim Menschen nicht exprimiert) |
NPY und Kardiovaskuläres System
NPY ist auch im sympathischen Nervensystem → Vasokonstriktion (Y1R):
- Ko-Transmitter mit Noradrenalin
- Stärkster bekannter natürlicher Vasokonstriktor im Koronarsystem
- Chronischer Stress → NPY↑ → Hypertonie, Atherosklerose
Y2R-Agonismus für Adipositas: PYY3-36-Strategie
PYY3-36 (Y2R-selektiv) → somatischer Einsatz für Adipositas: Injektion reduziert Nahrungsaufnahme beim Menschen. DPP-IV spaltet PYY zu PYY3-36 → Y2R-selektiv. Intravenöses PYY3-36 → Hunger↓ beim Menschen (klinische Studie 2002, Nature).
Einschränkungen
NPY selbst: kein Therapeutikum (orexigen, vasokonstriktiv). Y-Rezeptor-Antagonisten für Angst: klinisch enttäuschend. Y5R-Antagonisten für Adipositas: Phase II, nicht zugelassen. Komplex durch 5 Subtypen und breite Verteilung.