Hintergrund
Die 2018/2019-Entdeckung von LEAP-2 als endogenem GHSR-Antagonisten ist eines der überraschendsten jüngeren Befunde in der Ghrelin-Biologie. Jahrelang wurde angenommen, dass Ghrelin das einzige endogene Ligand des GHSR ist. LEAP-2 zeigt, dass der Rezeptor einen echten endogenen Gegenspieler hat.
Das Duo Ghrelin (Hunger-Signal) / LEAP-2 (Sättigungs-Signal) könnte eine neue Sichtweise auf die Appetitregulation eröffnen.
LEAP-2 vs. Ghrelin: Entgegengesetzte Nahrungssignale
| Parameter | Ghrelin | LEAP-2 |
|---|---|---|
| Quelle | Magenfundus | Leber |
| Nach Fasten | ↑↑ | ↓↓ |
| Nach Mahlzeit | ↓↓ | ↑↑ |
| GHSR-Wirkung | Agonist | Antagonist/inverser Agonist |
| Nahrungsaufnahme | ↑ | ↓ |
| GH-Sekretion | ↑ | ↓ |
Das LEAP-2/Ghrelin-Verhältnis könnte die nutritionelle Balance-Signatur sein.
Inverser Agonismus: Mehr als nur Blockade
LEAP-2 ist nicht nur ein kompetitiver Antagonist, sondern möglicherweise ein inverser Agonist an GHSR1a. GHSR1a hat eine hohe konstitutive Aktivität (basale Signaling ohne Ligand) – inverse Agonisten dämpfen diese Basalaktivität. Dies erklärt, warum LEAP-2 auch ohne Ghrelin die Nahrungsaufnahme reduziert.
Verbindung zur Adipositas
Bei adipösen Personen und nach Magenbypass:
- Ghrelin↓ (bekannt)
- LEAP-2↑ (weniger bekannt, aber aufkommende Daten)
LEAP-2-Analoga könnten eine neue Klasse von Adipositas-Therapeutika werden, die anders als GLP-1-RA wirken.
Antimikrobielle Originalfunktion
LEAP-2 enthält 2 Disulfid-Brücken – strukturell ähnlich wie Hepcidin (das Eisenregulationshormon). Als antimikrobielles Peptid wurde LEAP-2 kaum weiteruntersucht, nachdem die GHSR-Aktivität entdeckt wurde. Ob es in vivo relevant antimikrobiell wirkt, ist unklar.
Einschränkungen
Präklinische Daten dominant. Klinische LEAP-2-Studien beim Menschen fehlen noch. Metabolismus und Halbwertszeit beim Menschen schlecht charakterisiert. LEAP-2-Analoga noch in früher Entwicklung.