Hintergrund
Die Entdeckung, dass INSL5 ein intestinales Hungerhormon sein könnte, war überraschend: Man kannte die L-Zellen des Kolons als Quellen von GLP-1, PYY und Oxyntomodulin (alle sättigend). Die Ko-Expression mit INSL5 (orexigen) ergibt ein komplexes bidirektionales System.
Die L-Zelle ist damit kein simpler Sättigungssignalgeber, sondern ein multifunktionelles neuroendokrines Integrationszentrum.
INSL5 und Fasten/Sättigung
Fastenzustand → INSL5↑ im Plasma
Mahlzeit → INSL5↓ im Plasma
RXFP4 auf L-Zellen (autokrin) → cAMP↓ → GLP-1-Freisetzung↓
Paradox: Die gleichen L-Zellen, die GLP-1 sezernieren, sezernieren auch INSL5, das die GLP-1-Sekretion hemmt. Autokrine negative Rückkopplung?
Verbindung zu GLP-1-Agonisten
Falls RXFP4-Antagonismus die INSL5-Hemmung der GLP-1-Sekretion aufhebt → potenzielle additive Wirkung zu GLP-1-Agonisten (Semaglutid, Liraglutid)?
Umgekehrt: RXFP4-KO-Mäuse unter Hochfett-Diät zeigen veränderte Glukosetoleranz – aber die Richtung ist nicht eindeutig (mehr oder weniger GLP-1?).
INSL5 in L-Zellen: Energiehomöostase-Netzwerk
L-Zellen des Kolons sezernieren:
- Sättigend: GLP-1, GLP-2, PYY, Oxyntomodulin
- Orexigen/Komplex: INSL5
- Sonstige: Neurotensin (distale L-Zellen)
Die Balance dieser Signale könnte das postprandiale appetitive Milieu mitbestimmen.
RXFP3 vs. RXFP4
INSL5 bindet mit hoher Affinität RXFP4, und mit mittlerer Affinität RXFP3 (Relaxin-3-Rezeptor). Diese Rezeptor-Überlappung verbindet INSL5 mit den zentralen RLN3-Schaltkreisen im Hippocampus/NI – eine mögliche Brücke zwischen Darm und Hirnstamm.
Einschränkungen
Alle Daten präklinisch. Physiologische Rolle beim Menschen nicht geklärt. RXFP4-Pharmakologie kaum entwickelt. Interessant im Kontext der L-Zell-Biologie und GLP-1-Adjunktivtherapie.