Hintergrund
GLP-1 ist das Zentrum einer der erfolgreichsten Arzneimittelentwicklungen der letzten Jahrzehnte. Die Entdeckung des Inkretin-Effekts (orale Glukose stimuliert mehr Insulin als i.v. Glukose) in den 1960ern führte letztendlich zur Identifikation von GLP-1 als Hauptinkretinhormon und zur Entwicklung der heute umsatzstärksten Therapeutika der Welt (Ozempic®, Wegovy®).
Inkretin-Effekt
Der Inkretin-Effekt: ~50–70% der post-prandial sezernierten Insulinmenge wird durch intestinale Hormone (hauptsächlich GLP-1 und GIP) getriggert, nicht durch den Glukoseanstieg allein. Bei Typ-2-Diabetes ist dieser Inkretineffekt stark vermindert → Defekt im GLP-1-System.
GLP-1(7-36)amide vs. GLP-1(7-37)
- GLP-1(7-36)amide: C-terminal amidiert (durch Peptidamidierungsenzym PAM) → dominant (~80% des sezernierten GLP-1)
- GLP-1(7-37): Freie Carboxyl-Gruppe → schwächer als Amidform
- Beide biologisch aktiv, Amidform etwas potenter
GLP-1-Rezeptor (GLP-1R)
GLP-1R ist ein Gs-gekoppelter GPCR (Klasse B GPCR):
- Pankreas-β-Zellen: cAMP↑ → PKA/EPAC2 → Insulinexozytose (glukoseabhängig!)
- Pankreas-α-Zellen: GLP-1R → Glucagon↓
- ZNS: GLP-1R in Hypothalamus/Hirnstamm → Sättigung↑, Übelkeit (Nebenwirkung)
- Herz: Direkte kardioprotektive Effekte (AMPK-Aktivierung)
- Pankreas-β-Zellen-Proliferation: GLP-1 fördert β-Zell-Überleben und -Proliferation
Therapeutisches GLP-1-System in der Datenbank
- Exenatid (#69): Erster GLP-1-RA (Exendin-4 aus Gila-Monster)
- Liraglutid (#25): Acyliertes GLP-1-Analogon (Victoza®/Saxenda®)
- Semaglutid (#18): Modernster GLP-1-RA (Ozempic®/Wegovy®)
- Dulaglutid (#75): GLP-1/IgG4-Fusion (Trulicity®)
- Retatrutid (#57): GLP-1/GIP/Glucagon Tri-Agonist
Einschränkungen (Natives GLP-1)
Zu kurze HWZ für therapeutische Nutzung. Daher sind alle klinischen Anwendungen über stabile Analoga oder DPP-IV-Hemmer. Forschungsrelevant für Pathophysiologie-Studien.