Hintergrund
GIP wurde 1969 von Brown und Kollegen als Faktor identifiziert, der die Magensäuresekretion hemmt (ursprünglicher Name: Gastric Inhibitory Peptide). Später wurde die entscheidendere Funktion der insulinotropen Wirkung erkannt, weshalb die Abkürzung neu definiert wurde als Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide.
Die lange Zeit herrschende Ansicht, GIP sei therapeutisch weniger relevant als GLP-1 (da Typ-2-Diabetiker relativ GIP-resistent sind), wurde durch die Entwicklung von Tirzepatid revolutioniert: Der dualen GIP/GLP-1-Agonismus übersteigt die Gewichtsreduktion reiner GLP-1-Agonisten erheblich.
Wirkmechanismus
- GIPR-Aktivierung: Gs-gekoppelter Rezeptor → cAMP↑ → Insulinsekretion aus β-Zellen (glukoseabhängig)
- Fettgewebe: GIPR auf Adipozyten → Lipogenese bei hohem Insulinspiegel, Lipolyse bei Fasten
- Knochen: GIP stimuliert Osteoblasten (GIPR auf Knochen), hemmt Osteoklasten → Knochenformation↑
- β-Zell-Schutz: Antiapoptotische Wirkung auf Inselzellen über Bcl-2-Hochregulation
Der GIP-Antagonismus führt überraschend ebenfalls zur Gewichtsabnahme (in Mausmodellen) – der genaue Mechanismus bei kombiniertem GIP/GLP-1-Agonismus ist Gegenstand intensiver Forschung.
Forschungsstand
Tirzepatid (Mounjaro®, Zepbound®) als GIP/GLP-1-Dualagonist hat GIP therapeutisch rehabilitiert: In SURMOUNT-1 reduzierte Tirzepatid 15 mg das Körpergewicht um durchschnittlich 20,9 % – überlegen gegenüber allen GLP-1-Monotherapien. Die synergistischen Effekte von GIP und GLP-1 am GIPR und GLP-1R erklären diese überlegene Wirksamkeit.