Hintergrund
Endothelin-1 wurde 1988 von Masashi Yanagisawa in Yanagisawas Labor (University of Tsukuba) entdeckt – eine Entdeckung, die das Verständnis vaskulärer Regulierung revolutionierte.
Die Entdeckung war mit dem Nobelpreis verknüpft: Robert Furchgott, Louis Ignarro und Ferid Murad erhielten 1998 den Nobelpreis für Physiologie/Medizin für NO-Entdeckung – ET-1 als Gegenspieler machte das vaskuläre Yin-Yang (ET-1/NO) komplett.
ETA vs. ETB: Gegensätzliche Effekte
ET-1
├── ETA (glatte Muskelzellen, Kardiomyozyten)
│ → Gq/Gi → IP3/DAG → Ca²⁺↑ → Kontraktion
│ → Vasokonstriktion, Fibrose, Hypertrophie
│
└── ETB (Endothelzellen, glatte Muskelzellen)
Endothel-ETB → NO↑ + PGI2↑ → Vasodilatation
Glatte Muskel-ETB → Kontraktion (ETB2)
ETB = Clearance-Rezeptor (Lunge, Niere)
Duale ERA (Bosentan, Macitentan) blockieren beide → effektiver als ETA-selektive.
PAH-Pathophysiologie: ET-1 im Zentrum
Pulmonale arterielle Hypertonie:
- Genetisch: BMPR2-Mutation → TGF-β/ET-1-Hochregulation
- Endothel-Dysfunktion → ET-1↑, NO↓, PGI2↓
- ET-1 → ETA in pulmonalen glatten Muskelzellen → Vasokonstriktion + Proliferation
- Chronisch → vaskuläres Remodeling → irreversibel
Endothelin-Antagonisten im Klinikalltag
Drei ERA für PAH zugelassen:
- Bosentan (Tracleer®, 2001): erster ERA, oral 62,5-125 mg 2×/Tag, hepatotoxisch (lebertests monatlich)
- Ambrisentan (Letairis®, 2007): ETA-selektiv, oral, günstigeres Hepato-Profil
- Macitentan (Opsumit®, 2013): nichtkompetitiver dualer, beste Morbiditäts/Mortalitäts-Evidenz
ET-1 und Krebsbiologie
ET-1 in Tumorzellen: ET-1 → ETA → Proliferation, Anti-Apoptose, Angiogenese, Invasion. ETA-Antagonisten (Zibotentan, Atrasentan) wurden für Prostatakrebs untersucht, klinisch enttäuschend.
Einschränkungen
ET-1 selbst: kein Therapeutikum. ERA: klinisch etabliert für PAH, aber teuer. Teratogen (Bosentan, Macitentan) → Kontrazeption bei Frauen obligat. Anämie als ERA-Klasseneffekt.