Hintergrund
Apelin wurde 1998 von Tatemoto et al. als endogener Ligand des Orphan-Rezeptors APJ entdeckt. Das Apelin/APJ-System ist seitdem als wichtiger kardiovaskulärer Regulator identifiziert worden – insbesondere als natürlicher Gegenspieler des Renin-Angiotensin-Systems.
Apelin-13 ist das Fragment mit der höchsten biologischen Aktivität im APJ-System.
APJ als Gegenspieler des RAAS
RAAS-Achse (klassisch):
Angiotensin II → AT1R → Vasokonstriktion, Na-Retention,
Hypertrophie, pro-inflammatorisch
Apelin-Achse (Gegenregulation):
Apelin-13 → APJ → Vasodilatation (NO↑),
Natriurese, anti-hypertrophe Wirkung,
positiv inotrop
AT1R + APJ können heterodimerisieren → gegenseitige Modulation
Kardiovaskuläre Wirkungen
Herzmuskel:
- Positiv inotrop: Kontraktilität↑ ohne cAMP-Erhöhung (Gi-Weg)
- Anti-apoptotisch: Kardiomyozyten-Schutz
Gefäßsystem:
- Endothel: eNOS-Aktivierung → NO-Produktion → Vasodilatation
- Glatte Muskelzellen: Hyperpolarisation → Relaxation
Niere:
- Aquaporin-2-Hemmung → Wasserausscheidung↑ (aquaretisch, nicht saluretisch)
Klinische Daten
In einer Phase-II-Studie bei chronischer Herzinsuffizienz:
- Apelin-13 i.v. → Cardiac Index↑, pulmonaler Wedge-Druck↓
- Wirkung vergleichbar mit Dobutamin, ohne tachykarde Nebenwirkungen
- Kurze Wirkdauer limitiert klinische Nutzung (HWZ ~2 min)
Apelin-Spiegel sind bei Herzinsuffizienz erniedrigt und korrelieren invers mit NYHA-Stadium.
PAH-Therapieansatz
Apelin-Spiegel sind bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) deutlich erniedrigt. APJ-Agonisten könnten:
- Pulmonale Vasodilatation → PVR↓
- Vaskuläres Remodeling hemmen
- Als Ergänzung zu bestehenden PAH-Therapien wirken
Einschränkungen
Sehr kurze Halbwertszeit (ACE2-Abbau) macht direkte Therapie schwierig. Stable Analoga (MM07, CMF-019) in Entwicklung. Apelin-Messung im Plasma technisch herausfordernd. Apelin-KO-Mäuse entwickeln altersabhängige Herzinsuffizienz → endogene Funktion klar.