Hintergrund
Spadin ist das endogene Gegenstück zu PE-22-28: Beide blockieren TREK-1, aber Spadin ist ein natürlich vorkommendes Peptid aus dem Sortilin-Propeptid, während PE-22-28 ein synthetisches Fragment des Spinorphin-Peptids ist.
Die TREK-1-Kanal-Hypothese der Depression ist faszinierend: TREK-1-Knockout-Mäuse zeigen antidepressives Verhalten in allen Standard-Depressions-Tests. Klassische Antidepressiva (SSRI wie Fluoxetin) hemmen TREK-1 als Nebeneffekt. Die Hypothese: Gezielter TREK-1-Antagonismus durch Spadin oder PE-22-28 könnte der effektivste und schnellste antidepressive Mechanismus sein.
Wirkmechanismus
- TREK-1-Blockade: Spadin hemmt den K2P-Kanal TREK-1 → Neuronal erhöhte Erregbarkeit in Raphe-Serotonin-Neuronen
- Serotonin-Ausschüttung↑: TREK-1-Hemmung im Raphe → mehr 5-HT-Release ins limbische System
- Neurogenese: Hippocampale Neurogenese nach Spadin-Behandlung in Tiermodellen
- Sortilin-Verbindung: Als Propeptid von Sortilin interagiert Spadin mit dem Sortilin-Rezeptor-System (BDNF-TrkB-Signaling)
- Schneller Wirkungseintritt: Im Tiermodell antidepressive Effekte nach 24–48h (vs. 3–4 Wochen SSRI)
Vergleich Spadin vs. PE-22-28
Beide blocken TREK-1, sind strukturell verwandt, unterscheiden sich aber:
- Spadin: Endogen (aus SORT1-Propeptid), größer (12–26 AS), natürliches Vorkommen im Plasma
- PE-22-28: Synthetisch, kleiner (7 AS), stabiler in bestimmten Assays
Warum noch nicht klinisch?
- Metabolische Instabilität (Peptidase-Abbau)
- Keine ausreichende orale Bioverfügbarkeit
- Blut-Hirn-Schranken-Gängigkeit für peripherale Gabe unbewiesen
- Keine Humandaten
Stabilisierte Spadin-Analoga (cyclisierte, D-AS-substituierte) zeigen verbesserte Eigenschaften und sind in Entwicklung.
Einschränkungen
Alle Daten präklinisch (Maus). Kein Humaneinsatz. Pharmakologisch hochinteressant als neuer Antidepressivum-Mechanismus. Zeit bis zur klinischen Entwicklung unbekannt.