Hintergrund
Der Wnt-Signalweg ist einer der evolutionär konserviertesten Signalwege und reguliert Embryonalentwicklung, Stammzell-Homöostase, Knochen-Metabolismus und Krebs. DKK1 ist sein endogener Antagonist.
Der Name "Dickkopf" ist eine deutsche Bezeichnung des Zebrafisch-Phänotyps: Überexpression von DKK1 in Zebrafischen → Kopfstrukturen vergrößert/deformiert.
Wnt/β-Catenin-Signalweg
Ohne Wnt: β-Catenin → Abbau-Komplex (APC/AXIN/GSK3β) → Ubiquitinierung → Proteasom
Mit Wnt: Frizzled + LRP5/6 → Dishevelled → Abbau-Komplex inaktiv → β-Catenin stabil → Kern → Zielgen-Transkription (RUNX2, Cyclin D1, c-Myc)
DKK1 blockiert LRP5/6 → kein Wnt-Signal
Myelom-Knochen-Erkrankung
Multiple Myelom-Zellen sezernieren DKK1 in hohen Konzentrationen → Hemmung der Osteoblastenaktivität → osteolytische Knochen-Läsionen (Löcher im Knochen) → Schmerzen, pathologische Frakturen. DKK1 ist ein kausaler Faktor der Myelom-Knochen-Erkrankung.
Anti-DKK1-Antikörper (BHQ880) normalisiert Knochenformierung in Myelom-Patienten → reduzierte Läsionen.
Osteoporose: LRP5-Mutationen
LRP5-Mutationen (Loss-of-function) → Osteoporose juvenilis; Gain-of-function → familiäre Hochknochendichte. DKK1 hemmt LRP5/6 → Hemmung von LRP5/6 durch DKK1 = physiologische Osteoporose-Induktion.
Anti-DKK1-Strategien oder LRP5/6-Aktivatoren als anabole Osteoporose-Therapie in Entwicklung (Romosozumab/Evenity® gegen Sclerostin – ähnliches Konzept, Sclerostin auch LRP5/6-Antagonist).
Einschränkungen
DKK1 selbst kein Therapeutikum. Anti-DKK1-Antikörper in frühen klinischen Studien. Wnt-Aktivierung in Tumoren: therapeutisches Dilemma (Anti-DKK1 stimuliert Knochen ABER könnte Tumor-Proliferation fördern). Keine Peptid-basierten DKK1-Modulatoren klinisch.