Hintergrund
Die Entdeckung von Urotensin II als endogenem Säugetier-Vasokonstriktor 1999 war überraschend: Das Peptid war aus Fischhypophysen bekannt, aber bei Säugern hatte man keinen physiologischen Liganden für den orphanen GPR14-Rezeptor. Als Ames et al. zeigten, dass humanes UII massiv stärker vasokonstriktiv wirkt als Endothelin-1 (damals als potentester Vasokonstriktor bekannt), wurde UII sofort als mögliches Ziel für kardiovaskuläre Therapien betrachtet.
Die Entwicklung von UT-Antagonisten wurde aktiv verfolgt – aber die klinischen Ergebnisse blieben enttäuschend. Das Gefäß-spezifische und kontextabhängige Wirkprofil (Vasokonstriktion in manchen, Vasodilatation in anderen Gefäßbetten) macht Therapeutika komplex.
Wirkmechanismus
- UT-Rezeptor (Gq/Gi): UII → IP3/DAG↑ und Ca²⁺-Mobilisierung → Vasokonstriktion
- Koronare und renale Gefäße: Starke Vasokonstriktion → reduzierter Blutfluss
- Kardiomyozyten: Positive Inotropie (direkte Herzkontraktion)
- Fibrose: UII stimuliert Fibroblasten → Kollagen-Produktion → Herz/Nieren-Fibrose
- Metabolisch: Insulin-Sekretion-Hemmung, Glukoseaufnahme-Modulation
Erhöhte Spiegel bei Erkrankungen
- Herzinsuffizienz: UII-Plasmaspiegel erhöht; korreliert mit Schweregrad
- Pulmonale Hypertonie: UII in pulmonalen Gefäßen erhöht
- Nierenerkrankung: UII und UT-Rezeptor-Dichte im erkrankten Nierengewebe erhöht
- Diabetes: UII-Spiegel erhöht bei T2D (metabolische Kopplung)
Klinische Entwicklung der UT-Antagonisten
Palosuran (ACT-058362, Actelion): Phase II bei diabetischer Nephropathie – keine signifikante renale Protektion. Weitere Entwicklung gestoppt. Das Konzept wird aber weiterverfolgt, da die pathophysiologische Relevanz klar erscheint.
Einschränkungen
Natives UII hat keine therapeutische Anwendung. UT-Antagonisten haben Phase II nicht überzeugend gemeistert. Komplexes, gefäßbettspezifisches Wirkprofil macht Therapeutika-Entwicklung schwierig.