Hintergrund
Die Urocortin-Familie (Ucn1, Ucn2, Ucn3) wurde 1995–2001 als strukturell verwandte Peptide zur CRH entdeckt. Während CRH primär CRH1R aktiviert (Stress-Achse, Angst), bevorzugen Urocortine den CRH2R. Die Unterschiedliche Rezeptor-Verteilung erklärt die unterschiedlichen Wirkprofile.
Ucn2 (CRH2R-selektiv) hat im Herzen direkte kardioprotektive Wirkungen. Die Entdeckung, dass CRH2R im Herzen hoch exprimiert ist und dessen Aktivierung protektiv wirkt, eröffnete einen neuen Weg für Herzinsuffizienz-Therapien.
Wirkmechanismus
- CRH2R (Gs): cAMP↑ → PKA-Aktivierung → positive Inotropie, positive Chronotropie, Vasodilatation
- Kardioprotektiv: MAPK (p38, ERK)↑ → Ischämie-Prä-/Postkonditinierung → reduzierter Herzmuskelinfarkt
- Anti-apoptotisch: Bcl-2↑, Bax↓ → Kardiomyozyten-Schutz
- Vasodilatatorisch: Glatte Gefäßmuskel-Entspannung → Afterload↓
- Anti-inflammatorisch: CRH2R-Aktivierung hemmt NF-κB in Kardiomyozyten und Endothelzellen
Humanstudien
Davis et al. (2007, Circulation) prüften Ucn2-Infusion bei gesunden Probanden und Herzinsuffizienz-Patienten: Signifikante Herzfrequenz↑, Herzindex↑ und Nachlast↓. Gut toleriert.
Folgestudien bei chronischer Herzinsuffizienz (HFrEF, EF <40%) zeigten konsistente hämodynamische Verbesserungen. Aber keine Phase-III-Studie abgeschlossen.
Urocortin-Familie
| Peptid | Rezeptoren | Hauptwirkungen |
|---|---|---|
| Urocortin 1 | CRH1R + CRH2R | Stress, Kardioprotektion |
| Urocortin 2 | CRH2R selektiv | Kardioprotektion, Vasodilatation |
| Urocortin 3 | CRH2R selektiv | Metabolismus, Stressbewältigung |
Einschränkungen
Kurze Halbwertszeit (nur i.v.). Tachykardie als Nebenwirkung. Keine Phase III abgeschlossen. CRH2R-selektive Analoga in Entwicklung.