Hintergrund
Follistatin ist ein Paradebeispiel für die Entdeckung eines Proteins in einem Kontext (FSH-Regulation in der Fortpflanzung) und seine später erkannte Bedeutung in einem ganz anderen (Muskel-Wachstum). Die phänotypischen Effekte in Tiermodellen sind dramatisch:
- Myostatin-KO-Mäuse: 2–3× mehr Muskelmasse als Wildtyp
- Transgene FST-Überexpression: Ähnlich wie Myostatin-KO → doppelte Muskelmasse
- Natürliche Myostatin-Mutationen bei Kindern (2 Fälle bekannt): Extrem ausgeprägte Muskelmasse
Myostatin/Activin → Follistatin: Signalweg
Myostatin (GDF-8) → Activin-Rezeptor IIB (ActRIIB) → Smad2/3 → Muskelfasergröße↓
Activin A/B → ActRIIA/B → Smad2/3 → Muskel- und Knochen-Katabolismus
Follistatin → bindet Myostatin + Activin A/B → Ligand-Trap → Signalweg↓ → Muskelwachstum↑
Klinische Therapien: Anti-Myostatin-Strategien
Follistatin-Gentherapie ist nicht der einzige Ansatz:
- Anti-Myostatin-Antikörper (Landogrozumab, Domagrozumab): Phase II für Muskeldystrophie – gemischte Ergebnisse
- ActRIIB-Antagonisten (Bimagrumab, Luspatercept): Systemische Myostatin/Activin-Blockade
- rFST-Protein: Rekombinantes FST288 – klinische Studien
Bimagrumab: Erfolgreicher ActRIIB-Antagonist
Bimagrumab (Anti-ActRIIB-Antikörper, Novartis) blockiert ActRIIB → Myostatin und Activin-Signaling↓ → signifikante Mager-Masse-Zunahme. In Phase II bei Typ-2-Diabetes und Adipositas: -20.5% Fettmasse + +3.6% LBM!
Einschränkungen
Rekombinantes FST als Protein: kurze HWZ, teuer, parenteral. Gentherapie vielversprechend aber noch früh. Anti-Myostatin-Ansätze zeigten in Muskeldystrophie-Studien weniger Effekt als erwartet. Aktivin-Signaling komplex (zu starke Hemmung könnte FSH-Achse und andere Prozesse beeinträchtigen).