Hintergrund
Plitidepsin ist ein Paradebeispiel für die Entdeckung mariner Naturstoffe als Medikamente. Das Meer mit seiner Artenvielfalt und den einzigartigen bioaktiven Metaboliten von Meeresorganismen ist eine reiche Quelle für Arzneimittelkandidaten.
Die COVID-19-Entdeckung 2021 (Varela et al., Science) war unerwartet: Plitidepsin zeigte in vitro 27,5× stärkere Aktivität gegen SARS-CoV-2 als Remdesivir und in Phase II klinische Wirksamkeit bei schwerer COVID-19.
Wirkmechanismus
- eEF1A2-Inhibition: Plitidepsin bindet eEF1A2 (eukaryotischer Elongationsfaktor 1A, Isoform 2) mit nM-Affinität → GTP-gebundenes eEF1A2 kann Aminoacyl-tRNA nicht mehr zum Ribosom transportieren → Proteinsynthese-Arrest
- Apoptose: In Krebszellen → Proteinsynthese↓ → anti-apoptotische Proteine (Bcl-2, Mcl-1, survivin) werden nicht nachgeliefert → Caspase-Kaskade → Tumorzell-Tod
- Anti-SARS-CoV-2: eEF1A2 ist Wirtsfaktor für Coronavirus-Replikation → Plitidepsin blockiert virales Nukleoprotein-Translokation → Replikation↓
Multiples Myelom: ADMYRE-Studie
Phase-III-Studie (ADMYRE): Plitidepsin + Dexamethason vs. Dexamethason allein bei rezidiviertem/refraktärem MM. Primärer Endpunkt PFS: statistisch signifikant verbessert. Führte zur TGA-Zulassung in Australien.
Marine-Sourced Peptide
Meeresorganismen produzieren strukturell einzigartige Verbindungen, die an Land selten sind:
- Cyclische Depsipeptide (Ester-Bindungen statt nur Amidbindungen)
- D-Aminosäuren
- Ungewöhnliche Aminosäuren (Hydroxysäuren, N-Methylierungen)
Diese Strukturen konferieren Proteolyse-Resistenz und ungewöhnliche biologische Aktivitäten.
Einschränkungen
Häufige Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Fatigue, Transaminasen-Erhöhung. Keine EMA/FDA-Standardzulassung (nur TGA Australien und spanische Konditionalzulassung). Synthese komplex und teuer.