Hintergrund
Octreotid (das erste synthetische Somatostatin-Analogon) bindet primär SST2 und SST5 – ausreichend für die meisten wachstumshormonproduzierenden Akromegalie-Adenome (die stark SST2 exprimieren). Bei Morbus Cushing scheiterte Octreotid jedoch weitgehend, weil kortikotrophe Adenome hauptsächlich SST5 exprimieren, wenig SST2.
Pasireotid wurde rational designed, um SST5 stark zu binden. Die Strategdie war erfolgreich: Bei Morbus Cushing normalisiert Pasireotid die Cortisolausschüttung bei ~26% der Patienten (gegenüber Placebo) – ein bedeutsamer Fortschritt bei einer Erkrankung ohne viele medikamentöse Optionen.
Wirkmechanismus
- Multi-SST-Bindung: SST1 > SST2 = SST5 > SST3 > SST4 Aktivierung
- ACTH-Suppression (Morbus Cushing): SST5-reiche kortikotrophe Adenomzellen → ACTH-Sekretion↓ → Cortisol↓
- GH-Suppression (Akromegalie): SST2+SST5 → GH-Sekretion↓ → IGF-1↓
- Antiproliferativ: SST3-Aktivierung → Apoptose in Tumorzellen
Morbus Cushing – Einziger medikamentöser SST-Ansatz
Pasireotid ist einziges zugelassenes Somatostatin-Analogon für Morbus Cushing. Cortisol-Normalisierung bei ~26% (24-Wochen). Bei partieller Response weitere Normalisierung möglich. Steroidogenese-Hemmer (Metyrapon, Ketoconazol) und Glukokortikoic-Antagonist Mifepriston sind Alternativen.
Wichtige Nebenwirkung: Hyperglykämie
Pasireotid hemmt Insulinsekretion (SST5 auf β-Zellen) stärker als Octreotid → Hyperglykämie/Diabetes mellitus bei 57–73% der Patienten. Metformin und GLP-1-Agonisten werden zur Begleitbehandlung empfohlen.
Einschränkungen
Häufige Hyperglykämie-Nebenwirkung erfordert Blutzucker-Monitoring. Teureres Präparat als Octreotid/Lanreotid. Vollständige Remission bei Morbus Cushing nur in ~26%; operative Adenomresektion bleibt Ersttherapie.