Hintergrund
PACAP wurde 1989 von Akira Arimura (Tulane University) bei der Suche nach Hypophysen-aktivierenden Substanzen aus dem Hypothalamus isoliert. Der Name beschreibt die ursprüngliche Entdeckungsaktivität: Stimulation der Adenylatzyklase in Hypophysenzellen. Jedoch erwies sich PACAP als weitaus bedeutsamer: Es ist eines der potentesten endogenen Neuroprotektiva, die bekannt sind.
Im ZNS wird PACAP in Hypothalamus, Hirnstamm, Kleinhirn, Hippocampus, Amygdala und Retina exprimiert. Im peripheren Nervensystem findet es sich in sensorischen und autonomen Neuronen sowie in Mastzellen und Immunzellen.
Wirkmechanismus
PACAP entfaltet neuroprotektive Effekte über multiple Signalwege:
- cAMP/PKA-Aktivierung: Hauptsignalweg über PAC1 → Pro-Survival-Genexpression
- MAP-Kinase (ERK1/2): Neuronales Überleben und Differenzierung
- PI3K/Akt-Weg: Anti-apoptotisch → Hemmung von Caspase-3
- Mitochondriale Protektion: Verhinderung der Cytochrom-C-Freisetzung bei ischämischem Stress
- Anti-inflammatorisch: NF-κB-Hemmung, Mikroglia-Suppression
- Neurogenese-Förderung: Stimulation neuronaler Stammzellen
Besonders bemerkenswert: PACAP wirkt bereits in picomolaren Konzentrationen neuroprotektiv.
Forschungsstand
In über 200 präklinischen Studien in Modellen von Schlaganfall, Parkinson, Alzheimer, retinalen Degenerationen, Rückenmarksverletzungen und Hirntraumata zeigte PACAP konsistente neuroprotektive Effekte. Die Datenlage gilt als einer der solidesten Belege für peptiderge Neuroprotektion überhaupt.
Migräne ist der einzige Bereich mit direkten humanen Daten: PACAP-38-Infusionen induzieren bei Migränepatienten (nicht bei Kontrollpersonen) zuverlässig Migräneattacken – ein einzigartiges biologisches Werkzeug zur Pathophysiologie-Erforschung. Monoklonale PACAP-Antikörper (z.B. Amgen AMG 301) werden als Migräne-Prophylaxe klinisch getestet.
Die kurze Plasma-Halbwertszeit ist das größte Hindernis für therapeutische Nutzung. Intranasal appliziertes PACAP über die olfaktorische Route umgeht die systemische Inaktivierung und zeigt im Tiermodell direkte ZNS-Wirksamkeit.