Hintergrund
Leu-Enkephalin und Met-Enkephalin wurden gleichzeitig entdeckt – Hughes und Kosterlitz identifizierten beide als endogene Agonisten des frisch entdeckten Opioid-Rezeptors. Die Nobelpreis-Diskussion (Opioid-Rezeptor-Entdeckung durch Snyder, Pert, Simon und die Enkephalin-Entdeckung durch Hughes, Kosterlitz) ist eine der bekannten Kontroversen in der Neurobiologie.
Die Entdeckung endogener Opioide veränderte das Verständnis von Schmerz, Emotion und Sucht fundamental: Das Gehirn hat sein eigenes Schmerz- und Belohnungssystem mit körpereigenen Liganden.
Wirkmechanismus
- DOR (δ-Opioid-Rezeptor): Gi/o → cAMP↓ → Schmerzhemmung, Stimmungsaufhellung, anxiolytisch
- MOR (μ-Opioid-Rezeptor): Niedrigere Affinität als Met-Enkephalin, aber vorhanden
- Periphere Analgesie: DOR auf peripheren Nozizeptoren → entzündliche Schmerzhemmung
- Kardioprotektiv: DOR-Aktivierung auf Kardiomyozyten → Schutz vor ischämischer Schädigung
- Anti-Alkohol: DOR-Agonisten reduzieren Alkohol-Konsum in Tier-Sucht-Modellen
δ-Opioid-Rezeptors Vorteil gegenüber μ
| Eigenschaft | μ-Rezeptor | δ-Rezeptor |
|---|---|---|
| Analgesie | Stark | Moderat |
| Atemdepression | Ja | Weniger |
| Obstipation | Stark | Weniger |
| Toleranzentwicklung | Schnell | Langsamer |
| Suchtpotenzial | Hoch | Geringer |
| Stimmung | Euphorie | Antidepressiv |
Enkephalinase-Inhibitoren (klinisch relevant)
Statt exogener Enkephalin-Gabe (HWZ zu kurz): Enkephalinase (Neutrale Endopeptidase/NEP) hemmen → endogenes Enkephalin akkumuliert → analgetisch. Racecadotril (Enkephalinase-Inhibitor) ist für Kinder-Diarrhö zugelassen (reduziert GI-Hypersekrettion über DOR).
Einschränkungen
Natives LENK nicht therapeutisch nutzbar. DOR-Agonisten sind pharmakologisch attraktiv aber Konvulsionen bei hohen Dosen. Klinische Entwicklung von DOR-Agonisten noch nicht abgeschlossen.