Hintergrund
GLP-2 wurde 1996 von Drucker et al. entdeckt, kurz nach GLP-1. Das Proglukagon-Gen ist bemerkenswert: Es kodiert in verschiedenen Geweben unterschiedliche Peptide durch gewebespezifisches Splicing. Im Pankreas: Glucagon. In L-Zellen des Darms: GLP-1 + GLP-2. Im Hirnstamm: alle drei Peptide.
Die Entdeckung, dass GLP-2 intestinale Proliferation stimuliert und intestinale Adaptation fördert, öffnete den Weg zur Behandlung des Kurzdarmssyndroms – einer seltenen aber schwerwiegenden Erkrankung nach ausgedehnten Darmresektionen.
Wirkmechanismus
- GLP-2R (Gs): cAMP↑ → intestinale Epithelzellen-Proliferation, anti-apoptotisch
- Krypta-Proliferation: Vermehrung intestinaler Stammzellen → Schleimhaut-Hypertrophie
- Tight-Junction-Verstärkung: Verbesserung der intestinalen Barrierefunktion
- Absorptions-Steigerung: Mehr Absorptionsfläche durch Zottenverlängerung → bessere Nährstoff-Aufnahme
- GI-Motorik: Hemmung der Magenentleerung und GI-Motilität (koordiniert mit GLP-1)
- Mesenterialer Blutfluss↑: Förderung der Blutversorgung des Dünndarms
Kurzdarmsyndrom (KDS)
KDS entsteht nach Resektion von >200 cm Dünndarm (meist durch Volvulus, Morbus Crohn, Ischämie). Betroffene sind chronisch auf parenterale Ernährung (PE) angewiesen.
Teduglutid (DPP-IV-resistentes GLP-2-Analogon) stimuliert intestinale Adaptation → mehr Absorptionsfläche → Reduktion PE-Bedarf.
Phase-III-STEPS-Studie (2012): ~63% der Teduglutid-Patienten reduzierten parenterale Ernährung ≥20%, einige konnten vollständig entwöhnt werden.
GLP-2 und Leaky Gut
GLP-2 verstärkt Tight Junctions im Darmepithel → potenzielle Anwendung bei Leaky Gut, obwohl Teduglutid hierfür nicht zugelassen ist. Forschung läuft.
Einschränkungen
Teduglutid sehr teuer (~$170.000/Jahr). Darmtumor-Surveillance nötig (proliferative Wirkung könnte bestehende Tumore beschleunigen → Koloskopie empfohlen). Nur zugelassen für Kurzdarmsyndrom.